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        “三足鼎立”變“四國爭霸”,BTK抑制劑誰主沉浮?

        2023-06-07 09:13:42 閱讀次數:249

        “三足鼎立”變“四國爭霸”,BTK抑制劑誰主沉浮?

        來源:藥智網/陳正青 



        今年以來,BTK抑制劑研發進展頻頻:包括禮來的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲FDA加速批準上市;恒瑞醫藥BTK抑制劑Edralbrutinib片用于治療視神經脊髓炎譜系疾病適應癥,獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定……

        你方唱罷我登場,BTK抑制劑研發火熱的同時,新的市場格局也悄然發生變化。


        累計銷售近$500億,
        BTK抑制劑大放異彩


        BTK是一種非受體酪氨酸激酶,BTK抑制劑通過作用于BCR信號通路,與BTK特異性結合而抑制BTK自身磷酸化,阻止BTK的激活,從而阻斷信號傳導并誘導細胞凋亡,達到對B細胞腫瘤發展的控制作用。在BTK抑制劑出現之前,淋巴瘤領域治療手段有限,一般包括化療、針對CD20的抗體治療及較少用到的放療。2013年,全球首款BTK抑制劑伊布替尼橫空出世,為B細胞惡性腫瘤的治療帶來了革命性進展,開啟了B細胞惡性腫瘤無化療時代。

        與傳統療法相比,BTK抑制劑由于作用更為精確、毒副作用更少,因不耐受導致的停藥率也大大降低。


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        圖1BTK抑制劑作用機理
        圖片來源:Leukemia


        得益于更好的療效,伊布替尼一經問世便迅速成為全球暢銷藥。截止目前,該藥已在80多個國家或地區獲批,7項適應癥獲FDA批準。

        上市9年,伊布替尼累計銷售額近500億美元,連續數年進入全球暢銷藥TOP10。

        隨著新藥研發水平的提高和技術力量的支持,新一代的BTK抑制劑相繼獲批上市,并在靶向性、化合物的優化、以及減少藥物間相互作用等方面得到改善,BTK抑制劑全球銷售額呈快速增長趨勢。

        據弗若斯特沙利文分析報告,隨著腫瘤患者人數增加以及該藥的適應癥不斷擴大,2025年全球BTK抑制劑的市場規模有望達到200億美元,2030年有望達到261億美元。

        其中,中國市場自2017年伊布替尼獲批上市后,預計2025年市場規模將達到131億元,并將于2030年擴大至225億元。


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        圖2中國BTK抑制劑市場規模
        圖片來源:Frost&Sullivan


        與此同時,BTK抑制劑治療潛力和廣闊前景也吸引了各大制藥企業或研發機構爭相入局BTK抑制劑研發。


        “三足鼎立”變“四國爭霸”,
        誰主沉???


        在禮來的Pirtobrutinib獲批之前,全球范圍內共有5款BTK抑制劑獲批,包括艾伯維和強生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、吉利德和小野制藥的替拉魯替尼、以及諾誠健華的奧布替尼。

        其中,伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼分別于2017年8月、2020年6月及2020年12月在國內獲批上市,并且均已納入醫保。2023年3月,阿斯利康的阿卡替尼獲NMPA批準,原本國內“三足鼎立”的局面變成了“四國爭霸”。

        伊布替尼——王者爭霸

        伊布替尼作為全球首款BTK抑制劑,憑借優異的療效和先發優勢,在全球市場占據絕對優勢。

        隨著新一代BTK抑制劑陸續獲批上市,伊布替尼近兩年的產品收入增速明顯放緩,并在2022年首次出現下滑,營收83.52億美元,同比下降14.6%。

        在中國市場,隨著競爭對手的增加,伊布替尼的市場份額也從80%以上,下降至2021年的52.4%。

        澤布替尼——增勢迅猛

        澤布替尼是首個由國內研發、在歐美多國獲批上市的第二代BTK抑制劑,是國內創新藥出海的先驅之一。

        在兩項與伊布替尼對比的大規模頭對頭研究數據顯示,澤布替尼不僅在關鍵的ORR和PFS指標上相對競品伊布替尼顯示了雙重優效性,并且在關鍵的安全性指標上也大幅優于伊布替尼。

        2022年,澤布替尼實現全球收入38.29億元,同比增長172.33%。其中,在美國市場的銷售額為26.44億元,同比增長254%;中國市場,銷售額10.15億元,同比增長55.67%。并且在2023年一季度延續增長趨勢,全球收入14.47億元,同比增長118%。

        奧布替尼——吹響號角

        奧布替尼同樣也是第二代BTK抑制劑,與伊布替尼和澤布替尼不同,奧布替尼使用先進的固體分散體技術,是目前國內上市BTK抑制劑中唯一的片劑,能使藥物在體內更好吸收分布。

        雖未進行頭對頭研究,但其采用單環母核設計,這種設計可以提升藥物的選擇性,降低脫靶副作用。在療效方面,根據公開發表的試驗數據,奧布替尼在MCL和CLL/SLL患者中展現出更高的ORR和CR,且更為安全,不良事件發生率低于伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼。

        2022年,納入醫保后的奧布替尼快速放量,全年銷售額5.66億元,同比增長164%。2023年一季度,奧布替尼銷售額約1.51億元,同比上漲43.02%,繼續保持強勁增長態勢。

        阿卡替尼——后來居上

        阿卡替尼早在2017年就獲FDA批準上市用于治療MCL,是全球第二款獲批的BTK抑制劑,也是首個獲批的第二代BTK抑制劑。

        2022年,阿卡替尼就已在全球80多個國家和地區獲批,銷售額從12億美元大幅增長到20億美元,穩居全球BTK抑制劑第二。但直到2023年3月,阿卡替尼才在全球第二大醫藥消費市場中國獲批。

        阿卡替尼能在中國市場上,從伊布替尼、澤布替尼以及奧布替尼上切下多大一塊市場份額,還有待時間檢驗。

        除此以外,國內在研產品方面,至少有20款產品已經進入臨床研究階段,其中賽林泰、恒瑞醫藥、和正醫藥進度居前。

        在仿制藥方面,伊布替尼的核心專利將在2026年12月28日到期,但國內已有至少10家企業布局伊布替尼仿制藥。

        屆時,原研藥、國產創新藥、國產仿制藥將同臺競技,在國內集采政策的推動下,BTK市場格局將產生巨大變化。


        第三代問世,
        能否突破耐藥性難題?


        相比于第一代BTK抑制劑,第二代產品在脫靶不良反應方面總體來說具有較大改進。然而隨著藥物的廣泛應用,耐藥也隨之出現。

        其中,BTK的481位半胱氨酸發生突變,使得BTK抑制劑不能共價結合并抑制BTK是目前最主要的耐藥機制。

        但前兩代BTK抑制劑均采用共價機制,當患者的腫瘤產生耐藥性突變之后,它們就無法與BTK共價結合,即使切換到另一種BTK抑制劑也是無效的。

        今年1月,禮來的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib率先獲批上市。Pirtobrutinib是非共價可逆BTK抑制劑,它與BTK結合不依賴與C481位點,而是通過與BTK蛋白產生氫鍵結合,因此不受突變影響,從而降低耐藥性的發生。

        臨床試驗顯示,Pirtobrutinib治療既往接受過共價BTK抑制劑患者的總體緩解率達到50%,其中13%的患者達到完全緩解。


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        圖3非共價BTK抑制劑不與C481結合
        圖片來源:DeDrug


        目前,Pirtobrutinib在中國的III期臨床也已開啟。此前信達生物與禮來達成產品授權,獲得未來Pirtobrutinib在中國大陸商業化權利的優先談判權。

        除了禮來,還有至少4款非共價BTK抑制劑進入臨床試驗階段,其中羅氏的Fenebrutinib和默沙東的MK-1026(ARQ531)進展最快,分別處于臨床III期和II期。


        結語


        第一代BTK抑制劑的出現,成就了500億“藥王”伊布替尼;第二代BTK抑制劑的上市,撐起了國內兩家“A+H”上市公司……隨著更多第三代BTK抑制劑以及BTKPROTAC的到來,又能給市場帶來什么樣的驚喜,值得持續關注。

        參考資料:

        1.諾誠健華、百濟神州招股書、公告

        2.《Focus|BTK抑制劑,方興未艾》,肽研社,2023-01

        3.《綜述分享|BTK抑制劑-共價與非共價的岔路口》,DeDrug,2022-03-30

        4.《諾誠健華、百濟獲新適應證,國內BTK抑制劑市場“三國殺”變“打麻將”》,界面新聞,2023-05-09







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